CRISPR-Cas
De mogelijkheid om genetisch materiaal in cellen aan te passen werd geïntroduceerd in de jaren tachtig, net voor ivf. De daarna ontwikkelde technieken hebben forse nadelen. Het daarmee aanpassen van genetisch materiaal is doorgaans weinig precies. Dat remt de toepassing van bijvoorbeeld gentherapie bij mensen. Ook is het heel tijdrovend en duur om genetisch aangepaste planten of dieren te maken.

Sinds 2013 bestaat er een techniek die veel preciezer en efficiënter is, met de naam CRISPR-Cas. Deze techniek is te vergelijken met de ‘zoek-en-vervang’ optie van een moderne tekstverwerker. Het veranderen van DNA is met deze methode veel sneller en goedkoper geworden. Door de grotere precisie is toepassing ervan bij de mens ook beter denkbaar. De eerste resultaten bij proefdieren zijn veelbelovend. Toepassing kan op twee manieren: somatisch (in gewone lichaamscellen) en in de germline (de geslachtscellen). In het eerste geval beperken de gevolgen van de aanpassing zich tot de behandelde cellen in het behandelde individu. Bij modificatie in de germline wordt de verandering doorgegeven aan volgende generaties. De gevolgen daarvan zijn dus veel groter en minder goed te overzien.

Met de CRISPR-Cas techniek is het ook mogelijk embryo’s in een vroeg stadium te behandelen. De werkzame onderdelen van het systeem zijn namelijk relatief eenvoudig de cellen binnen te smokkelen, wat bij de klassieke technieken niet zo is. Het is nu dus in principe mogelijk om in één keer bij alle cellen van een pril embryo een genetisch defect te repareren, of om een gunstige mutatie aan te brengen.

Er zijn drie wetenschappelijke studies gepubliceerd over het behandelen van menselijke embryo’s. De eerste resultaten laten zien dat het maken van aanpassingen mogelijk is, maar nog niet heel efficiënt verloopt. Bij een minderheid van de embryo’s slaagt de procedure en ook dan is niet altijd in alle cellen van het embryo de gewenste DNA-verandering aangebracht.

Na de eerste publicatie over de behandeling van menselijke embryo’s met CRISPR-Cas in 2015, is door de vakgroepen besloten tot een voorlopig moratorium op proeven met menselijke embryo’s, waarna in allerijl een internationale conferentie werd georganiseerd. Op die conferentie is uitgesproken dat de techniek zeker niet te gebruiken is voor voortplanting, maar onderzoek met embryo’s zou – mits goed gereguleerd – wel moeten kunnen. In 2017 kwam de National Academy of Sciences (VS) na een internationale consultatie met een rapport1 dat aangaf onder welke voorwaarden het mogelijk zou kunnen zijn om menselijke embryo’s genetisch te modificeren. Kort samengevat: de risico’s moeten minimaal zijn en het moet gaan over genetische defecten die tot ernstige ziekten leiden.

Overwegingen bij CRISPR-Cas
Om de genetische reparatie van embryo’s mogelijk te maken, zullen er grote aantallen experimenten moeten worden uitgevoerd met menselijke embryo’s. Hoewel de CRISPR-Cas technologie heel nauwkeurig is, kan het reparatiemechanisme onbedoeld het DNA beschadigen. Alle betrokken beroepsgroepen zijn het er over eens dat de veiligheid moet zijn aangetoond voordat de techniek mag worden gebruikt.

Maar er is meer dan alleen de veiligheid. Bij het genetisch aanpassen van embryo’s kiezen de ouders gedeeltelijk de genetische opbouw van hun nageslacht en dat van de daarop volgende generaties. Er is dus geen ‘informed consent’ van het individu bij wie de genetische veranderingen zijn aangebracht.

Verder stellen de huidige richtlijnen dat alleen ernstige aandoeningen op deze manier behandeld mogen worden. De vraag is echter waar de grenzen liggen als er nieuwe mogelijkheden ontstaan. Twee Britten, beiden doof, hoopten op een doof kind en vochten daarom, tevergeefs, de wet aan waarin staat dat bij embryoselectie automatisch het embryo met de erfelijke afwijking wordt vernietigd.2 De vragen die deze casus opriep, over de wenselijkheid van invloed van ouders op hun nageslacht, spelen ook bij sommige toepassingen van CRISPR-Cas. Is de vervolgstap, een gezond embryo op verzoek doof maken, denkbaar? Wat betekent dat voor ideeën over gezondheid en onze verantwoordelijkheid daarvoor? Bij een van de experimenten met menselijke embryo’s is een mutatie aangebracht die de drager ongevoelig maakt voor het aidsvirus. Is dat het bestrijden van een ernstige aandoening, of een staaltje ‘mensverbetering’?

Celkerntransplantatie: drie-ouder-embryo
Cellen van alle dieren en planten bevatten energiefabriekjes, de ‘mitochondriën’. Deze aparte ‘orgaantjes’ in de cel zijn uniek, omdat ze eigen DNA bevatten. Schadelijke mutaties in het DNA van mitochondriën kunnen zorgen voor ernstige stofwisselingsziekten. Nu is het zo dat de energiefabriekjes van moeder op kind overgaan: de eicel bevat mitochondriën van de moeder, terwijl de zaadcel nauwelijks mitochondriën bevat.       

Daarom is de volgende oplossing voor mitochondriale ziekten ontwikkeld: uit een gedoneerde eicel wordt de celkern (met DNA van de donor) verwijderd. Daarna wordt in de donoreicel de celkern van een eicel van de wensmoeder geplaatst. Zo ontstaat weer een complete eicel die dan met zaadcellen van de vader wordt bevrucht. Het embryo heeft het kern-DNA van de wensmoeder en de vader en de mitochondriën (met ook een beetje DNA) van de donor. Er zijn dus genetisch drie personen bij betrokken. De techniek is in enkele landen toegestaan, bijvoorbeeld in Groot-Brittannië. In Mexico en Oekraïne is de techniek toegepast, er zijn nu dus ook daadwerkelijk drie-ouder-kinderen.

Overwegingen bij celkerntransplantatie
De gevolgen van celkerntransplantatie bij mensen zijn nog nauwelijks onderzocht. Het is mogelijk dat er met de celkern toch ook mitochondriën van de wensmoeder meekomen en het kan dan dat deze (met de schadelijke mutatie) na verloop van tijd de overhand krijgen in de cellen van het kind. De stofwisselingsziekte kan dan alsnog optreden.

Verder is dit een verandering die door eventuele dochters ook weer aan de volgende generatie wordt doorgegeven. Daarom is ervoor gepleit om met deze techniek alleen mannelijke embryo’s te gebruiken voor implantatie bij de wensmoeder want dat beperkt het effect tot één generatie.

Ten slotte: het is lastig te voorspellen hoe kinderen die op deze manier zijn verwekt zullen reageren wanneer ze horen dat ze met donormateriaal zijn verwekt. Wat is hun relatie met de eiceldonor? In het licht van de vragen die kinderen die verwekt zijn via bijvoorbeeld een spermadonor nu stellen, kan dit ook voor de ‘drie-ouderkinderen’ een psychologische belasting zijn. 

Stamcellen
Tot slot is er nog een ontwikkeling die indirect te maken heeft met embryo-onderzoek: het werken met stamcellen. Cellen in ons lichaam kunnen beperkt delen, na maximaal zo’n twintig delingen gaan ze dood. Stamcellen uitgezonderd, want die kunnen (bijna) eindeloos delen. In het lichaam zorgen stamcellen ervoor dat onze weefsels en organen zich een leven lang blijven herstellen en vernieuwen. Met stamcellen kan men in het laboratorium of in het lichaam van een patiënt weefsels en organen kweken of herstellen. Ze kunnen afkomstig zijn uit het eigen lichaam, of uit dat van een donor.

Stamcellen van embryo’s hebben bepaalde voordelen ten opzichte van stamcellen van een (volwassen) donor. Embryonale stamcellen zijn niet of nauwelijks gespecialiseerd. Ze kunnen zich daarom ontwikkelen tot alle mogelijke weefsels en celtypen. Stamcellen van een donor (zelfs een zeer jonge donor) zijn gespecialiseerd en kunnen maar een beperkt aantal weefsels of celtypen vormen. Om embryonale stamcellen te krijgen, is het nodig een embryo uit elkaar te halen en dat maakt het gebruik van deze cellen ethisch problematisch.

Van huidcel naar embryo?
De zogeheten ‘geïnduceerde pluripotente stamcellen’ vormen een alternatief voor onderzoek met embryonale stamcellen. Dit zijn gespecialiseerde cellen waarvan de specialisatie is teruggedraaid. Onderzoekers gebruiken hiervoor meestal cellen die gemakkelijk te verkrijgen zijn, zoals huidcellen. Ze krijgen eigenschappen die lijken op die van embryonale stamcellen en die er mogelijk mee samenvallen. In het kabinet Rutte III is door de coalitiepartners afgesproken om extra in te zetten op dit alternatief.

Toch zitten er diverse haken en ogen aan het gebruik van geïnduceerde stamcellen. Zo rapporteerden wetenschappers begin 2017 dat in een kweekbakje met menselijke geïnduceerde stamcellen, spontaan een embryo-achtige structuur was ontstaan. Verschillende onderzoeksgroepen wisten met stamcellen van muizen een embryo te maken. Dat is ook logisch: hoe meer een stamcel lijkt op een embryonale stamcel, hoe groter de kans dat zo’n stamcel een embryo kan vormen.

Voor onderzoek met menselijke cellen ontstaat de vraag wanneer het leven nu eigenlijk begint. Het lijkt er sterk op dat dit kan zonder bevruchting. Als geïnduceerde menselijke stamcellen kunnen uitgroeien tot een embryo, zouden we die cellen dan als ‘menselijk leven’ moeten zien?

Mens-dier hybriden
Ook is het mogelijk om (menselijke) stamcellen te combineren met een ontwikkelend dierlijk embryo. Dit gebeurt nu voor onderzoeksdoeleinden en zou een manier kunnen worden om reserveorganen te kweken. Wanneer je aan een pril varkensembryo menselijke stamcellen toevoegt, gaan die deel uitmaken van het embryo. Wanneer in de varkenscellen via genetische technieken het vermogen om een alvleesklier te vormen wordt uitgeschakeld, zullen de toegevoegde menselijke cellen deze opengevallen plek innemen: ze maken een menselijke alvleesklier in het varken. Toepassingen zijn nog toekomstmuziek, maar er wordt onderzoek naar gedaan.

Organoïden
Het is mogelijk om stamcellen zo te kweken dat ze de functionele 3D-structuur en eigenschappen hebben van echte organen of weefsels. Omdat deze structuren geen bloedvaten bevatten, kunnen ze niet groter worden dan enkele millimeters. Voor onderzoek naar de werking van organen en weefsels zijn deze zogeheten ‘organoïden’ nu al zeer nuttig. Door ze te maken met (geïnduceerde) stamcellen van een patiënt, is het bovendien mogelijk om een ziekteverloop in zo’n organoïde te volgen en er medicijnen op te testen.

Met die techniek kun je ook hersen-organoïden maken. Een groep ethici stelde onlangs in het wetenschappelijke tijdschrift Nature dat in deze mini-hersenen vermoedelijk geen bewustzijn kan bestaan, maar dat we toch goed moeten nadenken over de gevolgen van het kweken van hersenen in een schaaltje.3

Daarnaast is het mogelijk om weefsel te kweken dat zorgt voor de aanmaak van zaadcellen of eicellen. In Japan lukte het wetenschappers om bij een muis van een huidcel een stamcel te maken en die stamcel weefsel te laten maken dat zaadcellen of eicellen maakt. De toepassing op mensen is er niet, maar het zou een optie kunnen worden voor iemand die zelf geen geslachtscellen kan maken. En op deze manier kan het technisch misschien mogelijk worden dat één persoon zichzelf kan voortplanten, door uit een huidcel zowel ei- als zaadcellen te laten ontstaan.4

Overwegingen bij stamcellen
Het gebruik van embryonale stamcellen is ethisch problematisch. Maar ook het ‘ethisch alternatief’, de geïnduceerde pluripotente stamcel, roept vragen op; fundamentele vragen over het wat het begin is van menselijk leven. Daarnaast zijn er mogelijke toepassingen van stamcellen, het maken van geslachtscellen uit een huidcel of het kweken van mini-hersenen, waarvan de consequenties doordacht moeten worden.

Tot slot
De geschetste ontwikkelingen roepen ethische en maatschappelijke vragen op. De geschiedenis leert dat wat ooit bedoeld was voor specifieke, ernstige gevallen, al snel gemeengoed wordt en zelfs als een recht gezien wordt. Denk aan de manier waarop ivf uitgroeide van een gerichte behandeling voor vrouwen met geblokkeerde eileiders tot een algemene behandeling voor onvruchtbaarheid, of denk aan het oprekken van de criteria voor euthanasie.

Tegelijkertijd is er een aanlokkelijk perspectief op een toekomst waarin embryo’s zijn te genezen via genetische ingrepen of waarin we organen en weefsels kunnen herstellen met stamcellen. Het is nodig om vanuit een christelijk perspectief de in dit artikel benoemde mogelijke pijnpunten te doordenken. Een vraag die – opnieuw – doordacht moet worden, is wanneer het menselijk leven nu eigenlijk begint. Er zijn nog steeds goede argumenten om dat begin bij de bevruchting te leggen, maar het recente onderzoek stelt ons voor nieuwe vragen die we niet zomaar terzijde kunnen schuiven. De nieuwe technische ontwikkelingen rond embryo’s en stamcellen nodigen uit tot een doordenking waarvoor, naast vakspecialisten, ook ethici en theologen nodig zijn.

Dr. René Fransen is bioloog, schrijft over onderzoek in bèta-techniek voor de Rijksuniversiteit Groningen en is daarnaast freelance wetenschapsjournalist voor onder andere het Nederlands Dagblad. 

Lees meer artikelen uit Groen

Noten

1. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, (2017). Human Genome Editing: Science, Ethics, and Governance. Washington, DC: The National Academies Press.

2. G. Hinsliff and R. McKie, (9 maart 2018). This couple want a deaf child. Should we try to stop them? The Guardian.

3. N.A. Farahany, H. T. Greely e.a., (2018). The ethics of experimenting with human brain tissue. Nature 556(7702), 429-432.

4. A. Regalado, (7 augustus 2017). A New Way to Reproduce. MIT Technology Review.

Zie ook het rapport van ZonMW hierover:ZonMW, (2012). Reageerbuisdebat

Over de maakbaarheid van de voortplanting